Programa:
SG9: CROMOSOMOPATÍAS II ANOMALIAS CROMOSÒMICAS NUMÈRICAS
Anomalías cromosómicas numéricas: Aneuplodias (trisomías, monosomías) y Poliploidías
(triploidías, tetraploidías). Mecanismos involucrados en la producción de aneuploidías:
no‐disyunción anafásica meiótica y mitótica. Mosaicismos cromosómicos. Aplicación de los
conceptos de aneuplodías, mecanismos involucrados, y técnicas diagnósticas, en ejemplos de
enfermedades frecuentes en nacidos vivos: Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21),
Síndrome de Edwards (trisomía del cromosoma 18), Síndrome de Patau (trisomía del cromosoma
13), Síndrome de Turner (Monosomía del cromosoma X) Síndrome de Klinefelter (Trisomía XXY).
Relación entre edad materna avanzada como factor de riesgo y la producción de trisomías.
Mecanismos involucrados en la producción de poliploidías: Fallas en la citocinesis ovocito‐cuerpo
polar; poliespermia. Aplicación de los conceptos de poliplodías, mecanismos involucrados, y
técnicas diagnósticas, en el ejemplo de gestaciones triploides.
¡! 50% de los abortos espontáneos -> anomalías cromosómicas
¡!15% de los varones infértiles -> anomalías cromosómicas
- Número de cromosomas -> se ve afectado en las numéricas. Existen dos grandes grupos:
- Poliploides
- Aneuploidías
- Aneuploidías: son las “trisomías”, un cromosoma de más o un cromosoma de menos en los cromosomas homólogos, se rompe euploidía: trisomías y monosomías
- Poliploidías: juegos cromosómicos enteros extra. Ej: triploidías, tetraploidías
ANEUPLODÍAS
- Ocurren en el momento de formación de las gametas: espermatogénesis y ovogénesis
- No disyunción meiótica: no separación de los cromosomas en meiosis (cualquiera de las dos) -> puede fallar en anafase, por ejemplo: una gameta no tiene par 21 y otro tiene toda la carga genética al no producirse la disyunción
- Fallo en arrastre de los cromosomas
- Entonces, la no disyunción puede generar cigotas: trisómicas y monosómicas
- El 90% de las aneuploidías en clínica, tiene origen materno, o sea, que ocurre en ovogénesis
- Depende fuertemente de la edad materna -> aumento exponencial
¿Por qué ocurre esto en mujeres y en hombres no?
- Arresto en meiosis I desde etapa fetal materna
- Son mismas células de vida fetal, puede fallar el huso mitótico en anafase
- Contrasta mucho con el sexo masculino, que es más probables generar mutaciones puntuales
- Entonces, pueden pasar (por ej) 40 años hasta que el ovocito sea fecundado (lo cual representa riesgo de tener hijo con cromosopatías)
- La monosomía de un par homólogo en humanos es letal -> no hay individuos monosomicos en los autosomas (1 al 22)
- No todas las trisomías son compatibles con la vida, la mayoría son eliminados en abortos tempranos
- Sólo tres pueden ser halladas en humanos vivos:
1.Síndrome de Down (47,XY o XX + 21) -> trisomía par 21
2.Síndrome de Edwards (47, XY o XX + 18) -> trisomía par 18
3.Síndrome de Turner (47, XY o XX + 13) -> trisomía par 13
- Los abortos en otros pares es muy temprano, no hay viabilidad fetal
Síndrome de Down
- Trisomía par 21
- Aneuploidía: triploide ( cromosoma extra par 21)
- Malformaciones cardiovasculares, intestinales, agudeza visual, auditiva
- Discapacidad intelectual (50 IQ) de media a severa (aunque el rango varía de 40 a 90)
- Cuando son adecuadamente estimulados, la performance aumenta muchísimo en los test de IQ
- Por este sesgo, sus auto-percepciones afecta en su relación con la sociedad, piensan que no pueden hacer nada por sí mismos, poniéndolos en un lugar bastante complejo, dificultando su desarrollo como personas
- Aproximadamente 8% tiene autismo
- Única trisomía compatible con la vida adulta. Vida media de 40-50 años (en Canadá)
- Es neurodegenerativa
- Un 2% presenta mosaicismo ( con grupos de células portadoras de la trisomía que conviven con células euploides)
¿Cómo es posible el mosaicismo?
- No disyunción mitótica, en desarrollo embrionario temprano, lo que representa un porcentaje muy bajo del total de células
¿Cuáles son los genes extras responsables de los signos y síntomas?
- Exceso de carga genética puede generar signos y síntomas. Si introducimos en x ratón un cromosoma 21 humano completo vemos deficiencias IQ, hidrocefalia, etc
- En el 2010: se genera una duplicación exacta de los genes del par 21 en ratón: reproduce muchos signos y síntomas que aparecen en humanos
Síndrome de Edwards
- Trisomía par 18
- 5% llegan a nacer
- Alta letalidad
- Edad materna avanzada
- Retardo en el crecimiento intrauterino
- Problemas cardíacos
- No suelen llegar al año de vida
¿Por qué hay ciertos pacientes trisómicos que sobreviven y otros que no?
- Rpta: por el contenido génico de los mismos -> alta letalidad
- Ej: cromosoma 1 es el más grandes -> inviabilidad
- Cromosoma 21 es el más pequeño (contiene relativamente en comparación al 1, pocos genes)
Aneuploidías par sexual: par 23
- Mucha menos severidad que en autosomas
- Existe monosomía: único par X -> síndrome de Turner
Síndrome de Turner
- 45, X
- Torax ancho, “en forma de escudo”
- Cuello corto, ancho
- Infertilidad: digenecia ovárica -> infantilismo sexual -> atrofia en desarrollo ovárico
- Problemas cardíacos
- Baja estatura
- IQ normal
- Se suele tratar con estrógenos
- Sufrimiento ppal -> aspecto social
- 80% de los casos es de origen PATERNO
Síndrome de Klinefelter
- 47, XXY -> aneuplodía más frecuente
- Menor severidad en signos y síntomas
¿Por qué son menos severos?
- Par 23:
- No hay homología
- Enormes diferencias de tamaño
- Pequeñas regiones homologas = regiones pseudoautosómicas, que puede llegar a realizar crossing-over
- Cromosoma Y: es muy pobre en cantidad de genes (SRY el más importante)
- Los individuos XX: inactivación del cromosoma X (transcripcional), en etapas tempranas del desarrollo
¿Por qué el síndrome de Turner presenta signos y síntomas?
- Por la inactivación del X, no es completa. Posee regiones que escapan al silenciamiento. Por ej. regiones pseudoautosómicas
- Turner, entonces, presenta hemicigosis para las regiones pseudoautosómicas del par sexual
- Número de genes cambia de dosis, es relativamente bajo
- Lo mismo ocurre en pacientes Klinefelter -> se silencia un cromosoma X -> genes en porciones pseudoautosómicas en exceso
Poliploidías
- Juegos cromosómicos completos de más
- Triploidías o tetraploidías
- Ej: 69, XXY -> 3 juegos completos -> aborto espontáneo
- Expectativa de vida muy baja
- Se generan:
- Triplodía: fallo en bloqueo de poliespermia, cigota triploide o falla completa en producción de gametas
- Tetraploidía: endomitosis. Ocurre duplicación del genoma, pero falla su separación
- MUY POCO COMUNES
Lectura recomendada: Jorde 4ta edición, capítulo 6
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