Sem. 7 GEN: Enfermedades multifactoriales

Programa

SG7: HERENCIA MULTIFACTORIAL. Características de la herencia multifactorial. Consanguinidad
como factor de riesgo. Poligenia en rasgos de valores continuos. La regresión a la media. Hipótesis
del umbral. Genética de los desórdenes comunes del adulto: diabetes, hipertensión, enfermedad
coronaria, malformaciones congénitas aisladas, enfermedad de Parkinson. Los riesgos de
recurrencia en las enfermedades de herencia multifactorial. Concepto de SNP (sigla de Single
Nucleotide Polymorphism: Polimorfismos de un único nucleótido) y su uso en el estudio de loci
predisponentes en enfermedades multifactoriales. Bases genéticas de entidades tumorales
esporádicas y hereditarias.

Enfermedades multifactoriales

• Enfermedades prevalentes -> poseen alto riesgo de recurrencia
• Las monofactoriales o monogénicas, poseen aún más riesgo de recurrencia, los cuales siguen un patrón de herencia determinado
• Existen patrones que no se explican por las leyes de Mendel
• Por ejemplo, las malformaciones congénitas son muy frecuentes en los recién nacidos, muy prevalentes -> origen multifactorial

Algunos conceptos claves:

• Las enfermedades genéticas de origen multifactorial son más frecuentes en algunas familias que en otras -> poseen cierta contribución de carga genética
• La probabilidad de recurrencia no responde a las leyes Mendelianas, en consecuencia, es falso suponer que un único gen es afectado
• Hay enfermedades con ciertos porcentajes de aparición ya establecidos para la población general
• En riesgo de recurrencia en valor porcentual es mucho más bajo en comparación con las enfermedades monogénicas
• Están fuertemente condicionadas por factores ambientales, los cuales pueden ser muy variados, llegando a poder desencadenar alguna patología
• La carga genética da sólo una susceptibilidad a la patología, la cual puede estar gatillada por factores ambientales

Factores ambientales que pueden ayudar a aparición de patología multifactorial:

• Teratógenos, por ejemplo, fiebre en mujer embarazada
• Atiestaminicos
• Fármacos
• Etc

Concepto de heredabilidad: implica pensar en la contribución genética cuantitativamente, en qué porcentaje los genes contribuyen a la aparición de un rasgo, podré determinar su heredabilidad

• Para estudiar esto, se utilizan los estudios de concordancia en gemelos monocigotas, los cuales son genéticamente hablando, clones -> ¿Cuan frecuente es que un gemelo esté afectado y su hermano posea la misma patología? Estos estudios basados en la heredabilidad son sólo una aproximación, ya que no se puede “disecar” de manera completa el factor ambiental del genético

Ahora bien, ¿cómo se evalúa el factor ambiental?: Estudios con padres adoptivos

• Si un hijo llega a desarrollar mismas patologías de los padres adoptivos, se puede especular que el factor ambiental será clave
• Por otro lado, si el hijo adoptivo tiene un gemelo monocigotico y ambos desarrollan una misma patología en ambientes totalmente diferentes, se puede especular que esta poseía una fuerte carga genética

A modo de concluir este tema, ambos estudios se tratan de complementar para poder llegar a porcentajes  acertados de carga genética y carga ambienta, siendo hasta el momento, bastante especulativos

 

¿Existe entonces algún modelo teórico que explique la aparición de una enfermedad multifactorial?

Ya responderemos a esta pregunta

 

¿Cómo se heredan los rasgos cuantitativos? -> nos ayudará a entender cómo se comportan enfermedades multifactoriales

• Altura
• Peso
• Colesterolemia
• Color de piel
• Color de ojos

Este tipo de rasgos, se van a distribuir de manera normal (Gaussiana)

• La mayoría pertenece al promedio, donde el valor más frecuente es el promedio. Lo cual no es algo que ocurra en todos los aspectos de la vida, por ejemplo en una empresa, donde el promedio de ingreso por trabajador no representa el salario de la mayoría (donde la media no es la moda)
• La población, entonces va EN GENERAL tender al promedio
• Un ejemplo burdo: la tendencia de la población general es tener ojos cafes, en los extremos se ubicarían las personas con ojos color azul

Todo lo anterior mencionado, termina en cierta teoría:

• Son varios los genes los cuales están dando un rasgo determinado
• Cada porción alélica va a contribuir mucho/poco dependiendo de la misma al rasgo
• Los fenotipos que se ubican en los extremos son los menos probables
• Mientras más sean los genes que contribuyen a determinar el rasgo, la distribución se asemeja más a la campana de Gauss
• Las enfermedades multifactoriales, lo más probables es que estén determinadas por múltiples genes y además por cierta modulación del ambiente

A modo de conclusión, la herencia multifactorial:

• Poligénica
• Regulada por factores ambientales en menor o mayor medida
• Posee una distribución Gaussiana

 

Entonces, si se nos presentase un paciente que tuvo un hijo, por ejemplo con luxación congénita de cadera (enfermedad multifactorial) y nos preguntase cual es el riesgo de que tenga nuevamente un hijo con la patología: ¿cómo le respondemos?

Será explicado gracias al modelo de umbral de susceptibilidad:

• Recordando que se distribuyen de manera normal
• Al no ser una magnitud directamente cuantificable, se puede reemplazar por la susceptibilidad a poseer una patología
• Muy pocos sujetos con el porcentaje de susceptibilidad de JAMAS poseer la enfermedad
• Muchos sujetos con el porcentaje de susceptibilidad MEDIA a poseer la enfermedad
• Muy pocos sujetos con el porcentaje de susceptibilidad de SI o SI poseer la enfermedad
• Aquellos que han superado este umbral, son los que van a presentar signos y síntomas

Sabiendo esto de antemano, una familia tiene un riesgo de recurrencia incrementado con respecto a la población general donde:

• F = población
• √F = riesgo de familia

Ejemplo:

• 1/30.000 = población general = %00003333333 chances
• √1/30.000 = familia = %00577350269 chances

Entonces:

• El porcentaje de recurrencia en la familia será mayor que en la población general
• Se ajustan ambos criterios (genético y ambiental) para dar riesgo de recurrencia a la familia
• En relaciones incestuosas aumenta mucho el riesgo de recurrencia, pues no existen variaciones necesarias en el genoma del próximo descendiente
• Cuando la porción de genes compartidos en menor, cae muchísimo el riesgo de recurrencia. Esto se explica por el proceso de selección natural, de manera que las personas (inconscientemente) tienen a emparejarse con aquellas que no se asimilen a sus familiares
• Es difícil conseguir una alta susceptibilidad, si la carga genética de la patología es muy alta, la probabilidad de recurrencia será mayor
• Es riesgo de recurrencia, también será mayor si un miembro de la familia también está afectado por la patología

Algo clave:

• Se pone en evidencia el riesgo de recurrencia al tener, por ejemplo 2 o 3 hijos con la misma patología
• No es que aumenten las chances de tener un hijo enfermo, sino que se logra evidenciar con mayor claridad lo que antes no se pudo
• En estos casos la carga genética es mayor, evidentemente
• Lamentablemente, son datos que se logran a posteriori del nacimiento, pero son datos que las parejas deben manejar

Un individuo severamente afectado, cruzó por mucho el umbral de susceptibilidad y por ende el riesgo de recurrencia será mayor que el de la población general

A veces hay algunas que afecta más a los hijos masculinos  o femeninos, ejemplo:

Estenosis pilórica:

• 1 (fem) : 5 (masc)
• Riesgo de recurrencia en misma familia, 6,5% en hijos y 2,5% en hijas
• Pero, si el afectado es una hija, el riesgo que se pondrá en evidencia será muchísimo mayor (recordar que no aumenta, sino que se pondrá en evidencia)
• Entonces, el nacimiento de una mujer afectada nos hizo ver y poder dar de mejor manera el verdadero porcentaje de riesgo de recurrencia real, antes oculto

¿Podemos saber para cada patología las variantes alélicas involucrada?

• Primero se necesitó de codificar el genoma humano por completo
• Luego, mediante ciertas técnicas se ha logrado establecer una base de datos de polimorfismo de nucleótidos únicos, 85.000 aprox.
• Se han podido identificar algunas variantes características de patologías multifactoriales
• Al ser una tarea colosal tratar de identificar cada variante para cada enfermedad multifactorial, (90% de las enfermedades) es muy difícil ser precisos en este punto

Algunos ejemplos clásicos:

• Esquizofrenia
• Hipertensión arterial
• Arterioesclerosis
• Enfermedad de Alzheimer
• Asma
• Diabetes mellitus
• Varios tipos de cáncer
• Incluso la obesidad