Seminario de Integración 3 y 4: Regulación de la expresión génica
Programa:
-Flujo de la información genética. Mecanismos de transcripción y maduración de los ARNs. Mecanismos de traducción del ARNm. Puntos regulables de control.
-Control pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional de la expresión génica en células eucariotas. Control combinatorio de la transcripción mediado por múltiples factores específicos y cofactores. Regulación de la expresión génica con efectos de larga duración.
-Relación entre la estructura cromatínica y la transcripción. Remodelación de la cromatina. Metilación del ADN. Acetilación/desacetilación de histonas.Splicing alternativo y su regulación. Regulación de la transcripción por ARNs no codificantes.
Expresión génica diferencial
Humanos: 30.000 genes:
- 21.000 codifican proteínas
- 9.000 codifican moléculas ARN no codificante
Puntos de control de expresión genética -> Mayor concentración de puntos de control en el inicio de la transcripción
ADN -> tARN (principales puntos de control)
Regulación epigenética (no afectan las bases, pero regulan con modificaciones covalentes) -> grados de compactación de la cromatina.
- La cromatina tiene lugares más condensados y otros mas laxos
- Mecanismos de regulación de la compactación de la cromatina -> octámeros.
Histonas (características):
- Alfa hélice, pliegues propios que forman dímeros
- El 20% de aminoácidos con cargas positivas netas van a favorecer la adhesión del ADN
- Colas que protruyen (importantísimo): tienen aminoácidos que pueden ser modificados para variar asociación con el ADN, éstas pueden ser: acetilaciones, metilaciones y fosforilaciones.
Acetilaciones o metilaciones de lisinas (extremo n terminal de coals que protruyen)
Acetilaciones: pierde carga positiva, entonces pierde asociación con el ADN y genera laxación del ADN
Metilación (mono, bi, tri): protege de acetilación al ADN, entonces conserva la carga positiva y la compactación del ADN.
¡Son mutuamente excluyentes!
Fosforilación: (poca información) ocurren en las serinas -> «disminuye» teóricamente la asociación con el ADN
Enzimas:
- Acetilaciones: Acteiltransferasas y desacetilasas
- Metilaciones: Metiltransferasas y desmetilasas
- Fosforilaciones: Kinasas y fosforasas
Heterocromatina constitutiva («silenciadas»): centrómeros, secuencias altamente repetitivas, etc
Heterocromatina facultativa: activas temporalmente -> transcripción
Complejos remodeladores de la cromatina: generan modificaciones
- Desplazando localmente nucleosomas
- Remover nucleosomas
- Sustituir nucleosomas por otros nucleosomas -> variantes mínimas de histonas: producir diferentes cambiosMetilaciones del ADN: citosinas dentro de islas “CpG” (adyacentes) -> (CH3) Islas CpG: asociadas a promotores de expresión de genes
Enzimas: Metiltransferasas (DNMT1/DNMT3)
¿Por qué la metilación del ADN va a reprimir el inicio de la transcripción?
- Inhibe asociación de ARN polimerasa I y II al ADN
- Induce compactación de la cromatina, reclutando desacetilasa, lo que conlleva lo que conlleva a una carga positiva, ocurriendo la compactación
Biología de la regulación de la transcripción
ARN polimerasa:
- ARN pol. I: rARN
- ARN pol. II: mARN -> proteínas, es la más importante (12 subunidades)
- ARN pol. III: tARN
- ARN pol. mitocondrial
Promotores: posicionan a ARN pol. II -> asociación al ADN: facotres basales -> unirse a la región promotora
Motivos estructurales en proteína reconocen secuencias en el ADN:
- Dedos de zinc
- Cremalleras de leucinas
- Homedominio
TF2H:
- Helicasa
- Kinasa: fosforila y elonga
Complejo de iniciación de la transcripción:
- Potenciadores/enharsers
- Silenciadores
Ambos se manejan en probabilidades
*Fatores de la transcripción (específicos): directo al ADN
*Co-reguladores (no específicos): no directo al ADN
! Entonces, potenciadores + factores de la transcripción (cercanía espacial) -> iniciación, mediador: 31 subunidades: co-regulador
- Potenciador/Enharser: remodelará localmente la cromatina con acetilaciones
- Silenciador: aumenta compactación con desacetilaciones
Entonces, conjunto de proteína generará especifidad de transcripción
Control combinatorio (diferentes conjuntos) -> menor número de proteínas -> generan varias posibilidades
Genes maestros (SHH, por ejemplo. Se verá en embrio): codifican y controlan factores de transcripción con otros factores de transcripción
*Aclaración: este seminario me parece de muchísima importancia (en conjunto con el siguiente), pues aquí se sientan las bases de la regulación y control de la expresión de proteínas. Entendiendo estos dos seminarios se harán mucho más amenos absolutamente todos los posteriores: por ejemplo señalizaciones, citoesqueleto, motocondrias, etc.
Bueno gente querida, estudien mucho, lean del Cooper. Los adoro.
Un saludo, Diego.
Bibliografía recomendada:
La Célula, por Cooper & Hausmann. 6ta Edición. Capítulo 7 y 8.
Aprobemos Juntos 