Seminario de Integración 2: Ciclo celular, control de la proliferación celular y regulación de la muerte celular programada
-Concepto de poblaciones celulares. Proliferación celular. Citometría de flujo. Índice mitótico.
-Regulación del ciclo celular: Regulación de la síntesis, degradación y actividad de los complejos ciclinas-quinasas. Puntos de control de la regulación del ciclo celular. Acción de factores de crecimiento extracelulares. Regulación de los mecanismos moleculares de la división celular (fase M).
-Pérdida de control del crecimiento normal. Mutaciones oncogénicas en los genes que codifican para las proteínas que promueven y que inhiben la proliferación celular (pérdida del control del ciclo celular).
-Muerte celular programada como destino celular. Mecanismos (apoptosis). Rol de las caspasas.
Poblaciones celulares
- Crecimiento genera diferenciación (función específica)
Célula madre: se divide y auto-regenera -> proceso de diferenciación
- Las etapas del ciclo celular tienen controles
- Diferenciación -> altera estructura -> fenotipo
- Lugar en que está la célula la determina (ambiente) -> fenómenos epigenéticos
Ejemplos:
- Músculo carece de células regenerativas
- Neuronas: tienen células madre en el hipocampo, poseen pocas células regenerativas
Ejemplos de tasas de división:
- Bacterias: 30 minutos
- Levaduras: 1,5 horas
- Fibroblasto: 24 horas
Índice mitótico:
Cálculo: células en mitosis/número de células totales
Modelos de crecimiento celular:
Ciclo Celular
El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las células que no están en división no se consideran que estén en el ciclo celular
Básicamente consta de dos fases:
- Interfase (I): la célula crece y hace una copia de su ADN
- Fase mitótica (M): la célula separa su ADN en dos grupos y divide su citoplasma para formar dos nuevas células.
Interfase (I):
G1: o GAP 1, es la primera fase del ciclo celular en donde el tamaño de la célula aumenta, genera nutrientes y secreta factores de crecimiento necesarios para la misma.
S: o Synthesis, es la fase donde la célula crea una copia exacta de su ADN y por otro lado se duplica el centrosoma, estructura que en fase M ayudará a separar los cromosomas.
G2: o GAP 2, la célula continua su crecimiento, generando organelas, proteínas y sobre todo REORDANDO sus estructuras para pasar de lleno a la fase de mitosis.
Mitosis (M):
Es el punto donde la célula se divide definitivamente y se generan así finalmente dos nuevas células. Consta de:
- Mitosis
- Citocinesis
Mitosis:
En la mitosis, el ADN nuclear de la célula se condensa en cromosomas visibles y es separado por el huso mitótico, una estructura especializada hecha de microtúbulos.
Se compone de cuatro etapas:
- Profase (a veces se divide en profase temprana y prometafase): se condensa el ADN, desaparece el nucléolo, se desorganiza la envoltura nuclear y los microtúbulos se anclan a los cinetocoros.
- Metafase: los cromosomas condensados se alinean en “el ecuador”
- Anafase: es una fase crucial de la mitosis, pues aquí es donde se realiza la distribución de los cromosomas a las células hijas.
- Telofase: contraria a la profase, la envoltura nuclear se reforma alrededor de ambos grupos de cromosomas, formando dos nuevos núcleos para que luego los cromosomas se puedan descondensar en cromatina
Citocinesis:
Proceso independiente. En la citocinesis, el citoplasma de la célula se divide en dos, lo que forma dos nuevas células. La citocinesis generalmente comienza apenas termina la mitosis, con una pequeña superposición.
Control del Ciclo Celular
Hay 3 principales <<puntos de control>>
Control G1
Control G2
Control del huso en mitosis
- Control G1: entre el punto G1 y S, verifica:
- Tamaño de la célula.
- Factores de crecimiento.
- Daño del ADN
*G0: Estado de reposo temporal o permanente
- Control G2: entre el punto G2 y M, verifica:
- Daño del ADN
- Integridad de la replicación del ADN
*Si hay algún tipo de daño, se detiene brevemente a reparar el ADN
*Si existe algún tipo de daño irreparable, se inicia el proceso de apoptosis (muerte celular programa)
- Control del huso en mitosis: en fase M, verifica:
- Acoplamiento del cromosoma al huso en la metafase
¿Cómo se regulan estos procesos?: Quinasas y ciclinas
Ciclinas:
Van a ser importantes enzimas (proteínas) reguladoras del ciclo celular, de las cuales vamos a tener 4 tipos:
- G1
- G1/S
- S
- M
Estas enzimas van a “activar” a las quinasas dependientes de ciclinas mediante la fosforilación.
CDK o quinasa dependiente de ciclina:
Cuando una ciclina se une a CDK:
- Activa a CDK
- Dirige a CDK a un conjunto de células blanco (objetivo)
Factor promotor de la maduración (FPM):
Se compone de quinasa y ciclina M, el cual agrega etiquetas de fosfato a la envoltura nuclear y promueve así la condensación de los cromosomas principalmente, entre otros eventos.
Complejo promotor de la anafase (CPA):
FPM se autodestruye para activar CPA, lo cual provoca que las ciclinas M se degeneren a partir de la anafase. Esto permite que las cromátides se separen y se dirijan así a los polos.
Este mismo complejo además adhiere ubiquitina a ciclina M para que sea degenerada por un proteosoma.
Arresto por mucho daño en el ADN:
- Muerte celular programada (apoptosis): va a contar con receptores con los cuales se unirán caspas y se generará la muerte de la célula.
Características: núcleos picnóticos y cuerpos apoptóticos.
- Necrosis: afecta al entorno y hay una respuesta inflamatoria
*Ambas vías: usan a las mitocondrias, citocromo c. El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado «apoptosoma», que activa directamente a la caspasa 9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis.
Tumores: no hay apoptosis, pérdida de control (alteración del genoma)
Genes supresores de tumores y protooncogenes.
Oncogenes y protooncogenes.
Los reguladores positivos del ciclo celular pueden estar sobreactivos en el cáncer. Por ejemplo, un receptor del factor de crecimiento podría enviar señales incluso cuando no hay factores de crecimiento o una ciclina podría expresarse en niveles anormalmente altos. Las formas sobreactivas (que promueven el cáncer) de estos genes se llaman oncogenes, mientras que las formas normales, que aún no mutan, se llaman protooncogenes.
Genes supresores de tumores
Los reguladores negativos del ciclo celular podrían ser menos activos (o incluso completamente inactivos) en las células cancerosas. Por ejemplo, una proteína que detiene la progresión del ciclo celular en respuesta al daño del ADN podría dejar de detectar el daño o desencadenar una respuesta. Los genes que normalmente bloquean la progresión del ciclo celular son conocidos como supresores tumorales. Los supresores tumorales evitan la formación de tumores cancerosos cuando trabajan correctamente, y cuando estos mutan y por lo tanto no funcionan, se pueden formar tumores.
Uno de los supresores de tumores más importante es la proteína tumoral p53, que desempeña un papel clave en la respuesta celular al daño del ADN. p53 actúa principalmente en el punto de control G1, donde bloquea la progresión del ciclo celular en respuesta al ADN dañado y otras condiciones no favorables.
Bibliografía recomendada:
La Célula, por Cooper & Hasumann. 6ta Edición. Capítulos 16 y 17.
*Aclaración: la parte de cáncer se desarrollará de mejor manera en el último seminario. Por otra parte, recomiendo altamente leer ésta bibliografía con tiempo, pues no es la más ligera de todas. Si se le dedican 2 a 3 horas por semana de lectura no es para nada complicada.
Un saludo, Diego.
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