Programa
-Interacciones célula-matriz y célula-célula (cercanas y a distancia: autócrino; yuxtacrino, parácrino, endocrino)
– Vías y redes de señalización y transducción: tipos de moléculas señalizadoras; tipos de receptores; moléculas adaptadoras, cascadas de amplificación intracelular, redes de transducción, retroalimentación, relaciones cruzadas y redundancia.
– Análisis de las vías de señalización:
- a) según criterio topológico: vías de señalización con amplificación de señal global en la célula/ vías de señalización localizada: balsas lipídicas (microdominios de membrana y señalizaciones focales) y su importancia biomédica.
- b) según criterio funcional: vías de señalización que regulan expresión génica/ vías de señalización que regulan permeabilidad de membrana / vías de señalización que regulan dinámica del citoesqueleto (remodelación)/ vías de señalización que regulan actividades metabólicas.
- c) vías de señalización a analizar:
Vías de señalización con receptor acoplado a proteína G: cAMP-PKA-CREB /// PLC-IP3 y DAG
Vías de señalización con receptor tirosina kinasa (RTK): Ras-MAPkinasas (Erk) /// PI-3 kinasa-Akt
Vías de señalización de hormonas esteroideas (Dominios HRE en genes diana)
Vías de señalización bidireccionales EphA/B-EphrinA/B
El organismo se comporta de manera unitaria, ante la ausencia de señales las células entran en apoptosis
Existen muchos tipos de señales y varias maneras de clasificares estas señales:
- Molécula de señalización
- Espacialmente
- Naturaleza química
Moléculas que funcionan como señalizadores:
- Hormonas: que pueden tener origen lipídico (testosterona, estrógeno, etc) o peptídico (como la parathormona[PTH])
- Factores de crecimiento: como por ejemplo, epidérmico, fibroblástico, etc
- Neurotransmisores: actuando en la sinápsis química, como por ejemplo, la noradrenalina, acetilcolina, etc
- Morfógenos: como por ejemplo, ácido retinoico
- Moléculas de adhesión celular, por ejemplo, cadherinas, integrinas
Espacial:
- Endócrina: la población que emite la señal es lejana a la población que la recibe (es transmitida por el torrente sanguíneo)
- Paracrinas: la población que recibe la señal es cercana a la población que la recibe (distintos grupos celulares)
- Autocrinas: la población que recibe la señal es cercana a la población que la recibe (mismos grupos celulares)
- Yuxtacrinas o dependientes de contacto: la señal está ligada a la superficie de la célula o matriz extracelular
- Sináptica: dada entre neuronas y células efectoras (otra neurona o fibra muscular), cercanía muy grande -> pequeño espacio “espacio sináptico”
Naturaleza química:
- Peptídicas: (hidrofilica), que van a tener sus receptores en la membrana de las células
- Lipídicas: (hidrofobica), que van a tener sus receptores en el interior de la célula, pues pueden atravesar fácilmente esta
Existen tres grandes receptores de membrana:
- Canales iónicos: se abre un canal (temporalmente) que permite el paso de iones como Ca, K, Na, etc
- Receptores de membrana acoplados a proteína G
- Receptores de membrana acoplados a enzimas o que tienen actividad enzimática
Ejemplos de señalización:
Contracción muscular
El mecanismo responsable del acortamiento del sarcomero se inicia en la placa neuromuscular. Cuando un impulso nervioso provoca la descarga de acetilcolina en la placa neuromuscular, la unión de este neurotransmisor con su receptor produce la despolarización de la membrana plasmática de la fibra por la entrada de sodio a través de canales de receptores ionotrópicos; de este modo, el interior de la célula se hace más positivo, es decir, que la célula se despolariza
Este cambio de polaridad se extiende rápidamente en forma de onda de despolarización a lo largo de toda la membrana plasmática y, a través de los tubos T, llega a la profundidad de la fibra muscular
En los tubos T existen complejos moleculares que se consideran marcadores de canales de calcio y se ubican enfrentados a subunidades proteicas equivalentes en las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico. Al producirse la despolarización de la fibra muscular, se da un cambio conformacional de los receptores presentes en los tubos T que, como ya se ha mencionado, están estrechamente relacionados con las cisternas terminales. Este cambio conformacional provoca la activación de canales de calcio presentes en las cisternas del retículos sarcoplásmico y la salida de este ión, difundiéndose rápidamente hacia todo el sarcoplasma
El calcio así liberado por el retículo sarcoplásmico se une a la troponina C presente en los filamentos finos del sarcómero (actina), lo que genera un cambio conformacional de esta molécula
Este cambio de conformación de la troponina C tracciona otro componente de ese complejo proteico, la troponina T, que se encuentra unida a la Se produce así un deslizamiento de la tropoomiosina hacia el surco existente en la doble cadena de actina del filamento fino; de este modo libera los sitios de unión de la actina con la miosina y permite la unión de estas dos moléculas
Incialmente, la miosina se une fuertemente a la actina. La cabeza globular de la miosina en esta etapa se mantiene en un ángulo de 90° con relación a su porción fibrilar, y en esta posición acumula energía generando un estado de tensión
Es en este momento cuando el ATP se fija a la región con actividad ATPasa de la cabeza de miosina. Se hidroliza el ATP generando ADP, y la energía liberada promueve una modificación de la posición de la cabeza de miosina con relación a su porción fibrilar pasando de 90° a 45°, produciendo un desplazamiento de 10 nm hacia el centro del sarcómero. Disminuye entonces la afinidad de la unión entre la miosina y la actina y ambas moléculas se separan
Al recuperar su posición original en un ángulo de 90° con relación a su porción fibrilar, la cabeza de miosina se desplaza enfrentándose a un nuevo sitio de unión con la actina del filamento fino
En este momento, la cabeza de la miosina se encuentra enfrentada (no unida) a la actina y ante la presencia de calcio se une fuertemente a ella y vuelve a iniciarse el ciclo
Este ciclo se repite numerosas veces y con cada ciclo los filamentos de actina son traccionados por la miosina una y otra vez hacia el centro del sarcómero
La contracción cesa con la repolarización de la membrana plasmática de la fibra muscular y el reingreso de calcio desde el sarcoplasma hacia la luz del retículo sarcoplásmico. La relajación del músculo estriado esquelético es pasiva y se debe a la contracción del músculo antagónico
Crecimiento axonal -> músculo
- Gracias a efrina y EPH
- No es ligando soluble
- Se da cuando dos células se encuentran yuxtapuestas
- Unión provoca autofosforilación y una cascada de señalización
- Bidireccional, puede transmitir (el ligando) señales intracelulares
Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de receptores de superficie celular
Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Hay alrededor de 800 de ellos en los humanos y cada uno se une a su propia «molécula de olor», como un químico particular en un perfume o cierto compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que se envía al cerebro
Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador, una proteína G
Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa o «encendida», mientras que si está unida a un GDP, estará inactiva o «apagada». Las proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor inactivo, están en su forma «apagada» (unidas a un GDP)
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos partes (una de ellas se denomina subunidad α, la otra consta de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que conduce a una respuesta
Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el ligando
Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo humano y la alteración de la señalización por GPCR puede provocar enfermedades
Balsas lipídicas
Las balsas de lípidos son microdominios moleculares situados en la membrana plasmática, que consisten en asociaciones estables entre los esfingolípidos, glicolipidos y el colesterol
Por ello, estos grupos forman una fase lipídica más densa que los glicerofosfolípidos, y así constituyen zonas especiales de la membrana plasmática que funcionan como «balsas» que flotan entre el conjunto de los demás lípidos
Se sabe que estas balsas intervienen en gran número de funciones celulares (y cada vez se descubren más), como pueden ser la respuesta a la invasión de patógenos, la homeostasis del colesterol, angiogénesis, transducción de señales, etc
Formarían una pequeña plataforma, donde están integrados una serie de receptores. La función sería la de generar un micro-dominio, donde los estados de fosforilación podrían ser modificados por kinasas y fosfatasas locales, generando una cascada de transducción. Por otro lado, las balsas perecen estar implicadas también en in mecanismo de protección de la señalización
Estas unidades en la membrana plasmática son muy diversas y dinámicas en cuanto a tamaño y composición, y tienen asociadas proteínas de membrana que les confieren distintas propiedades y funciones. Por lo tanto, teniendo en cuenta estas balsas de lípidos, debemos ver la membrana plasmática como un componente celular heterogéneo en el cual se disponen numerosas balsas de lípidos que cambian en sus propiedades y definen funciones distintas en las regiones de la membrana celular
Recomiendo muchísimo este articulo para entender las bases de la señalización:
Bibliografía recomendada:
La Célula, por Cooper & Hausman. 6ta Edición. Capítulo 10
Aprobemos Juntos 